从小与母亲相依为命的国际安全局警察万飞 (周杰伦 饰) 深入军事重地中东进行任务，枪林弹雨中发生意外，同僚兼未婚妻Ice (白冰 饰)当场身亡，万飞亦身受重伤，留下随时送命的后遗症。 万飞感到时日不多，便离队返家陪伴母亲。母亲于此时将隐藏多年的秘密告诉万飞，为了完成母亲心愿，他决定远赴东南亚，途中结识了医疗队义工Rachel (林鹏 饰)。没想到Rachel被卷入一个国际犯罪集团的惊世阴谋，万飞挺身相救，多次的炮火追逐令他们的生命受到严重威胁，更发现其中一名敌人竟是万飞的亲生哥哥万阳 (谢霆锋 饰)！岂料

在小小的白马城，居住着两个情投意合的好哥们儿龚少爷（谢霆锋 饰）和巴少爷（张家辉 饰），二人携手报名当捕快，无奈虽然空有一身本领和远大志向，却只能委身厨房洗衣间，做一名任人驱使任任打骂的实习捕快。这一日，城中大户张员外家进入强梁，全家老小悉被杀害，无一幸免，家中价值连城的白玉观音也不知去向。龚少爷勘查现场，对凶手作出了正确的推断。虽然被率领十二金衣捕快的神捕头铁无情（何家劲 饰）采纳，结果反被同一衙门的前辈屈打成招，问下死罪。幸而在牢中结识了“Twins侠盗”水龙女（黄奕 饰）和火龙女（蔡卓妍 饰），一番

国际安全局的王尚恩（安志杰 饰）率万飞（周杰伦 饰）等部下远赴约旦，押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。三个月后，王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利；万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。为了完成母亲心愿，万飞前往吉隆坡寻找哥哥万阳（谢霆锋 饰）。飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，简博